Arbejdsfysiologi: 4. Stofskifte

Arbejdsfysiologi: Substrat til energifrigørelse, Let, Moderat, Hårdt og Statisk arbejde, Fedtforbrændingens kinetik, Musklens kulhydratstofskifte og insulinresistens, Glukoseoptagelse og Insulinresistens

Substrat til energifrigørelse

I ATP er energi lagret i den form, som cellerne kan bruge. ATP og CrP, som hurtigt ”genoplader” ATP, findes kun i små mængder. I relation til skeletmuskulaturens behov rækker disse energidepoter kun til 10-15 sekunders intense muskelkontraktioner (Figur 30).

Figur 30. Ved muskelkontraktion bruges energi fra ATP, som er lagret i cellen. En re-syntese af ADP til ADP sker momentant ved en spaltning af CrP, katalyseret af kreatinkinase.

Glykogens nedbrydning til pyruvat, der ved såvel iltmangel som ved overgang fra hvile til muskelarbejde reduceres til mælkesyre, kan også bidrage til en hurtig re-syntese af ATP. Mælkesyreakkumulering og den relaterede pH-reduktion medfører dog, at denne mulighed for energifrisættelse også kun kan bidrage til muskelarbejdet i kortere perioder; et minuts tid eller to. Det aerobe stofskifte er derfor afgørende, når et individ skal udføre mere langvarigt muskelarbejde.

[Image of Krebs cycle and electron transport chain]

Til dette kan skeletmuskulaturen bruge både kulhydrater (CHO) /glukose og fedt (frie fede syrer; FFS) som substrat. Kroppens CHO-lagre er små i forhold til fedtlagrene (Tabel 9). CHO er primært lagret i skeletmuskulaturen samt i et lille depot i leveren. Forholdet er omvendt for fedt, hvor det store depot er lokaliseret uden for skeletmuskulaturen, subkutant og i viscera, mens kun en lille mængde fedt er deponeret som triglycerider i skeletmuskulaturen.

Tabel 9. Menneskets energilager. Legemsvægt ~70 kg (ca. 28 kg muskler og ~12 kg fedt).

Der er flere forskellige forhold, som påvirker hvilket substrat, musklen vælger. I hvile dominerer fedtsyrerne, men under muskelarbejde stiger CHO’s andel som brændstof. En måling af respiratory exchange ratio (RER), dvs. relationen mellem produktionen af kuldioxid og optagelsen af ilt (VCO₂/VO₂) giver et godt billede af de relative roller, CHO og fedt spiller som brændstof i forbrændingen (Figur 31). En RER-værdi på 0,71 indikerer ren fedt- og 1,0 ren CHO-forbrænding. CHO’s relative bidrag til stofskiftet stiger som en funktion af den relative arbejdsintensitet op til VO2max, hvor al aerob energifrigørelse stammer fra CHO. Ved mere moderat arbejde anvendes lige store mængder fedt og CHO. Træning forskyder relationen til højre, hvilket antyder, at for et givent arbejde bruges mere fedt.

Figur 31. Ved måling på ventilationsluft (CO₂ udånding og O₂ optagelse) kan ”respiratory exchange ratio” (RER) bestemmes. Jo højere belastningen er, desto højere er RER. Derudover er det illustreret, at der sker en højere forskydning ved træning, som indikerer, at mere fedt kan anvendes i forbrændingen ved en given belastning, i det et RER på 0,71 indikerer ren fedtforbrænding og et RER på 1,0 ren kulhydratforbrænding.

Energiforbrugets størrelse og dets relative rolle, hvad angår kulhydrat og fedt, varierer afhængigt af arbejdets varighed og intensitet. Her gives en beskrivelse af, hvordan dette foregår hos utrænede unge voksne personer; ved let, moderat og hårdt dynamisk arbejde (Figur 32 og Figur 33) og statiske kontraktioner, hvorpå følger en mere detaljeret redegørelse for de mekanismer, der regulerer substratvalg på muskelcelleniveau, fedtforbrænding og insulinfølsomhed.

Figur 32 A. Forandringer i stofskiftevariabler under arbejde på tre forskellige belastninger er illustreret (iltoptagelse, RER, muskelglykogennedgang og musklens glukoseoptagelse fra blodet).

Figur 32 B. Benets beregnede kulhydratforbrug, blodlaktatniveauer (mælkesyre), arteriel glukose- og frie fedtsyrekoncentration.

Figur 33. Beregnet forbrug af fedt og kulhydrater ved to arbejdsbelastninger udtrykt i relation til maximal iltoptagelse.

Let arbejde

Et muskelarbejde, der kræver 30-40 % af en persons VO₂max (almindelig gang). RER er i starten af arbejdet 0,80-0,85 og falder gradvist til lige under 0,80 efter flere timers arbejde, dvs. energien til arbejdet stammer næsten ligeligt fra CHO og fedt, men med en overvægt for fedts vedkommende jo længere arbejdet varer (Figur 32 A, B). Muskelglykogenforbruget er lille, i gennemsnit mindre end 10 mmol glukoseenheder · kg-1 · timer-1. I arbejdets første timer sker hele glykogenforbruget i de langsomme fibre, mens forbruget i de hurtige fibre er ubetydeligt (Figur 6). Blodmælkesyreniveauet stiger måske lidt i de første 5-15 minutter af arbejdet, men falder derefter helt ned til hvileniveau.

De arbejdende bens optagelse af glukose fra blodet stiger gradvist under arbejdet op til ~1,5 til ~2,0 mmol min-1 efter nogle timers arbejde. Den arterielle glukosekoncentration ændrer sig ikke i arbejdets første 3-4 timer, fordi der kompenseres for musklernes og andre vævs (f.eks. nervesystemets) glukoseoptagelse med en tilsvarende glukosefrigørelse i leveren. Et fald i blodglukosekoncentrationen kan derfor først forventes, når den totale mængde glukose er optaget fra blodbanen, og når leverens glukosedepot (normalt 50-70 g) er tømt. Arbejde på denne intensitet kan udføres i mange timer, og hvis der indtages blot en lille mængde glukose undervejs, så kan arbejdet udføres i mange, mange timer om dagen, dag efter dag.

Moderat arbejde

Ved moderat hårdt arbejde, som kræver 60-70 % af individets VO₂max (rask gang), vil RER være i nærheden af 0,9 (Figur 32 A, B), og den falder ikke eller bliver blot lidt reduceret under arbejdet. Det betyder, at cirka 2/3 af energien kommer fra CHO og kun 1/3 fra fedt. Det er dog vigtigt at bemærke, at den totale mængde fedt, der oxideres pr. tidsenhed, er stor ved arbejde på dette niveau. Den relative andel fedt, som forbruges, er ganske vist mindre end på en lavere arbejdsintensitet, men da den totale energiomsætning er større, kompenserer denne. Det betyder, at ~30 % mere fedt forbrændes pr. tidsenhed ved 60-70 % end ved 30-40 % VO₂max. Det skal dog bemærkes, at den totale fedtforbrænding under arbejde også er en funktion af varighed (total mængde forbrændt fedt = tid × fedtforbrænding pr. tidsenhed). Ud fra et energibalance- synspunkt spiller det ingen rolle, om det er fedt eller sukker, som forbrændes. Det vigtige er den totale energiomsætning. Den er direkte relateret til den distance, som tilbagelægges uanset hastighed.

Ved moderat arbejde reduceres muskelglykogenindholdet i et to- til tre-fase-forløb. Det er hurtigst i de første 20-30 minutter og aftager derefter gradvist, indtil muskelglykogenlagrene er udtømte. Når en betydelig del af de langsomme fibre er tømt for glykogen, rekrutteres de to hurtige fibertyper, og deres glykogen bruges også (Figur 6). Derefter kan arbejdet ikke fortsætte på samme høje intensitet. Det er i denne sammenhæng interessant, at blodmælkesyrekoncentrationen er højest efter 5-10 minutters arbejde, hvor kun de langsomme fibre udfører arbejdet. Senere, når de hurtige muskelfibre i højere grad er involveret i arbejdet, falder blodmælkesyreniveauet for til sidst at nærme sig sit udgangsniveau.

På denne arbejdsintensitet er det arterielle blodglukoseniveau stabilt de første 60-90 minutter, men derefter observeres et fald i blodglukoseniveauet. Leveren har et begrænset lager af glykogen, og selv om det kontinuerligt forstærkes af en lille glykogenogenese i leveren under muskelarbejde, så falder leverens glykogenfrigørelse til under den mængde, som optages fra blodbanen. Det gælder, når de glykogentomme muskelfibre fortsat er aktiverede og bidrager til kraftudviklingen. Fedt bidrager ganske vist som substrat, men kan ikke kompensere for manglen på glykogen. Det kan beregnes, at 90-120 minutter er den kritiske tid, når muskelglykogenlagrene er tomme, og blodglukosekoncentrationen begynder at falde. Individet bliver udmattet, når glykogenlagrene i både lever og muskler er tomme. Det betyder en maksimal arbejdstid på 2-3 timer. Hvis glukose indtages under arbejdet, vil det bidrage til at opretholde blodglukosekoncentrationen, men man kan ikke indtage så meget glukose, at det helt kan kompensere for glukoseoptagelsen fra blodet.

Hårdt arbejde

Ved en hård arbejdsintensitet, der kræver 85-95 % af individets VO₂max, vil HF nærme sig sit maksimale niveau. Forsøgspersonen kan blive udmattet når som helst mellem 15 minutters og 60 minutters arbejde (Figur 32 A, B). RER er fra 0,95 op til 1,0 under hele arbejdsperioden, og CHO er det helt dominerende brændstof.

Muskelglykogenfrisættelsen er udtalt, men når forsøgspersonen er udmattet, vil der stadig være betydelige mængder glykogen tilbage i musklernes langsomme fibre. Begge de to hurtige fibertyper er derimod normalt tomme for glykogen (Figur 6). Det er ikke ensbetydende med, at de langsomme fibre ikke er involveret i arbejdet, men derimod at der er forskel på fibertypernes metaboliske potentiale, og dermed på hvor hurtigt glykogenet forbruges. Der sker en mere komplet udnyttelse af den energi, der er lagret i glykogenet, dvs. en større andel af det pyruvat, der dannes, oxideres i de mitokondrierige langsomme fibre.

Blodmælkesyrekoncentrationen når sit højeste niveau på 5-10 mmol · l-1 efter 5-10 minutters arbejde og forbliver stort set på dette niveau under resten af arbejdet. En let stigning i den arterielle glukosekoncentration kan observeres ved arbejde på en så høj intensitet som ~90 % VO₂max.

Blodets insulinkoncentration reduceres markant (Figur 34). Skelet-muskulaturens glukoseoptagelse pr. tidsenhed er større end på mere moderate arbejdsintensiteter, men på grund af den korte arbejdstid optager musklerne totalt set en mindre mængde glukose fra blodet. Den mængde glykogen, der normalt er lagret i leveren, er derfor tilstrækkelig til at forsyne den ekstracellulære væske og de perifere væv med den mængde glukose, de har brug for. CHO er således til stede i både muskler og lever, når udmattelsen indtræffer, men størstedelen af de hurtige fibre er tømt for glykogen.

Figur 34. Insulinkoncentrationen i blodet ved let, moderat og hårdt arbejde.

På arbejdsintensiteter, der kræver en energiomsætning over individets VO₂max, er det meget svært nøjagtigt at bestemme de forskellige substraters bidrag til energistofskiftet. RER-værdien er ikke helt pålidelig på grund af den metaboliske ”acidose”, der forekommer. Både tracer-målinger og registrering af arterio-venøs (a-v) difference, kombineret med måling af blodgennemstrømning for at vurdere substratforbruget har alle deres begrænsninger, fordi arbejdstiden er kort (<5-15 minutter), og en steady state-situation derfor aldrig nås.

Alle beregninger peger dog på, at CHO alene anvendes som brændstof på disse høje arbejdsintensiteter. En meget høj grad af muskelglykogenforbrug kan observeres i de aktive muskler, og glukoseoptagelsen fra blodbanen er stor. Den hurtige akkumulering af mælkesyre i muskler og blod ved maksimalt arbejde er yderligere et tegn på musklernes store afhængighed af CHO som substrat under hårdt arbejde. Den pH-sænkning, der opstår, bidrager til, at musklerne ikke længere kan producere spænding, men andre stofskifteændringer bidrager også, som f.eks. en forstyrret K+ balance over cellemembranen og en forøget koncentration af uorganisk fosfat i muskelfibrene.

Statisk arbejde

De mekanismer, der ligger til grund for reguleringen af energistofskiftet ved dynamisk arbejde gælder også ved statiske muskelkontraktioner. En afgørende faktor, der adskiller statiske og dynamiske muskelkontraktioner, er dog deres helt forskellige adgang til en blodgennemstrømning. Ved statiske kontraktioner forhøjes det intramuskulære tryk vedvarende og udgør en mekanisk hindring for blodets passage. Allerede ved en relativt lav spændingsudvikling bliver det intramuskulære tryk så højt, at der blokeres for en blodgennemstrømning, på trods af at blodtrykket også forhøjes. Når dette sker, er variationen mellem de forskellige muskler dog stor; primært relateret til hvilken vinkel der er mellem muskelfibre og sene. I muskler, hvor penationsvinklen nærmer sig 90°, bliver det intramuskulære tryk lille, og der er en blodgennemstrømning helt op til nær den maksimale kontraktionskraft. Det gælder f.eks. massetermuskulaturen i mundhulen.

Hvis senen er i direkte forlængelse af muskelfibrene, som f.eks. i armfleksorerne, bliver trykket højt og blodgennemstrømningen aflukkes allerede ved 20-30 % MVC. Det betyder, at ved kraftige kontraktioner i de fleste af kroppens muskler bliver musklen helt afhængig af at bruge det i musklen lagrede glykogen og af en energifrigørelse uden ilt, dvs. anaerob glykose med mælkesyreakkumulering til følge. Ved meget intense statiske kontraktioner indtræffer udmattelse så hurtigt, at mælkesyreakkumuleringen er forholdsvis lille. De højeste mælkesyrekoncentrationer observeres, når kontraktionerne er cirka 40-50 % MVC. Hvis statiske kontraktioner udføres intermittent, bliver der en energiomsætning, der ligner den, som ses under dynamisk arbejde af samme størrelse.

Fedtforbrændingens kinetik

Musklerne indeholder kun en lille mængde fedt, der kan bruges til energi. Der sker derfor en konstant frigørelse (lipolyse) fra fedtvævet af frie fede syrer (FFS-hydrolyse af triglycerider [TG]), som transporteres med blodet til musklerne. I blodet er FFS bundet til albumin (Figur 35).

Figur 35. Skematisk illustration som viser, at de fedtsyrer, som musklen optager fra blodet, kommer fra fedtvævet, og at det glukose, som optages, kommer fra leveren. For en mere detaljeret forklaring, se teksten.

Plasma-FFS-koncentrationen er i hvile ~0,3 mmol · l-1. Ved starten af et arbejde ses ofte en nedgang i plasma- FFS-koncentrationen, der dog i løbet af arbejdet stiger igen (Figur 32 B). Faldet i plasma- FFS-koncentrationen beror på den ubalance, som opstår mellem den pludselige stigning i skeletmuskulaturens FS-forbrug og en forsinkelse i aktiveringen af lipolysen og FFS-frigørelsen fra fedtvævet.

Tilgangen af FFS til blodet overstiger efter cirka 20 minutter FFS-optaget fra blodet, og dermed følger en gradvis stigning i plasma-FFS-koncentrationen. Ved langvarigt arbejde kan plasma-FFS-koncentrationen nå en så høj værdi som 2.0 mmol · l-1, hvilket nærmer sig den øvre grænse for albuminets kapacitet til at binde FFS. Stigningen i plasma- FFS ses både ved let, langvarigt arbejde og ved relativt hårdt arbejde (op til 70-80 % af VO₂max). Mobiliseringen af FFS fra fedtdepoterne er primært kontrolleret af det sympatiske nervesystem, hvor cirkulerende katekolaminer også bidrager. Både adrenalin og nor-adrenalin stiger med stigende arbejdsbelastning og arbejdets varighed (Figur 36).

Figur 36. Noradrenalin- og adrenalinkoncentrationen i blodet ved let, moderat og tungt arbejde.

I hvile og under arbejde bliver lipolysen således hæmmet af β-blokerende farmaka og fremmet af β-agonister. Andre hormoner samvirker med katekolaminerne bl.a. væksthormonkoncentrationen, der stiger i plasma under arbejde. Der findes også den mulighed, at den muskulatur, som udfører arbejdet, producerer en signalsubstans, som frigøres fra musklen og med blodet føres til fedtvævet, og dér bidrager til at inducere lipolyse (Figur 37).

Figur 37. En udvikling af Figur 5. Her angives at AMPK er foreslået som regulator af det mitokondrielle substratvalg (pyruvat – fedtsyrer). Aktiveringen af glykogensyntase og dermed glykogenindlagringen. Det er også blevet foreslået, at AMPK bidrager i aktiveringen af metaboliske gener, som f.eks. de gener, der koder for GLUT4 og IL-6. Forkortelser udover de angivne i Figur 5: (AMPK = adenosinmonofosfat; ACC = acetyl- CoA-carbo-oxylase; LCFA = long chain fatty acids; IL-6 = cytokinet interleucin-6). Resultater fra studier af Pedersen og medarbejdere og Wojtaszewski og medarbejdere.

I skeletmuskulaturen transporteres FFS ind i muskelcellen. Det er en proces, der ligesom glukoseoptagelsen i musklerne er aktiv, dvs. der kræves et transportprotein, som for FFS’s vedkommende benævnes CD36. Det er formentlig ligesom glukosetransportørerne lokaliseret op ad musklens plasmamembran, men skal translokeres til denne for at en fedtsyretransport ind i cellen kan foregå. Signaleringen, der inducerer denne translokation, er ikke klarlagt.

En lille del af de FFS, der kommer ind i muskelcellens cytosol, inkorporeres i muskelfibrenes lille TG-lager i de små fedtdråber, som er lokaliserede lige op ad mitokondrierne. Størstedelen af FFS transporteres videre ind i mitokondriet. Sidstnævnte proces er velreguleret og inkluderer karnityltrans- ferasesystemet med et transportprotein i det ydre (CPT-I) og den indre membran (CPT-II). I cytosolen findes malonyl-CoA, som i muskulatur på rotter har vist sig at være en kraftfuld hæmmer af CPT-I ved at blokere for bindingen af FS. En mekanisme, der også har betydning i menneskets muskulatur. Under muskelarbejde nedreguleres Malonyl-CoA-koncentrationen gennem en AMPKinduceret fosforylering af acetyl-CoA-carboxylase.

En uafklaret problematik er, hvorfor så lidt af det fedt i form af FFS og TG, der findes i musklens kapillærer, optages af musklen. Ekstraktionen er kun nogle procent af det, der tilføres musklen. Det vides ikke, hvor begrænsningen ligger, men for serum-triglyceriderne (S-TG) er lipoproteinlipasen (LPL) i kapillæren, som hydrolyserer S-TG til fede syrer, en begrænsende faktor (Figur 37). For fedtsyrernes vedkommende, hvad enten de kommer fra S-TG, eller de har været bundne til albumin, er der tre kritiske led, der hver for sig eller tilsammen kan begrænse forbruget af fedtsyrer i musklen: transporten ind i cellen, ind i mitokondrierne, eller β-oxidering af fedtsyrer i mitokondrierne. Undersøgelser både af isolerede mitokondrier og på muskler fra mennesker taler for, at mitokondrierne udgør begrænsningen, men om det er relateret til transport eller β-oxidering vides ikke.

Musklens kulhydratstofskifte og insulinresistens

Glukoseoptagelse

Transporten af glukose ind i muskelcellen er reguleret. Insulin og muskelkontraktion kan hver for sig øge transporten. Tilsammen er effekten additativ. Det taler for, at signaleringen er forskellig for de to muligheder for at translokere glukosetransportører fra depoterne i cytosolen. Der findes forskellige glukosetransportører, men i skeletmuskulaturen er GLUT4 den funktionelt vigtige. Musklens glukoseoptagelse er en funktion af, hvor mange GLUT4-transportører som på et givent tidspunkt er associerede til cellens plasmamembran. Både insulin og muskelkontraktion har den effekt, at GLUT4 transportører translokeres til muskelfiberens cellevæg, inklusive den i transversa tubuli.

Hovedtrinene i signaleringen for den af insulininducerede translokation er beskrevet i Figur 38. Efter at insulin bindes til a-enheden af dens receptor, resulterer fosforyleringen af tyrosin kinase på receptorens b-enhed i, at forskellige insulinreceptor- substratmolekyler (IRS 1-3/4) aktiveres, hvilket medfører en fosfoinositid (PI)-3-kinase-aktivering. Det videre mål for PI-3-K i aktiveringskæden diskuteres. Fokus er på to protein-kinaser (PKB og PKC), som hver for sig eller sammen ved aktivering gør, at GLUT4 translokeres og dermed muliggør, at glukose kan passere cellevæggen. Når glukosen kommer ind i cytosolen fosforyleres glukosemolekylerne (G-6-P) og kan derefter ikke forlade cellen igen. G-6-P kan enten lagres som glykogen ved en aktivering af enzymet glykogensyntase eller fungere som substrat for glykolysen. I hvile er lagringen helt dominerende, men under arbejde bruges G-6-P i glykolysen.

Figur 38. Skematisk er angivet, hvordan signaleringen sker for at translokere GLUT4 transportøren til musklens cellevæg. Til venstre er den, som er beskrevet for insulin, og til højre den, som er postuleret for, hvordan muskelkontraktion inducerer tilsvarende translokering af GLUT4. For yderligere detaljer, se tekst.

Der er stærke beviser for, at muskelkontraktion inducerer en translokation af GLUT4 via en anden signalvej end insulin (Figur 39).

Figur 39. Illustreret er resultater fra forsøg med isoleret rottemuskulatur. Den basale glukoseoptagelse i musklen er målt. Effekten af insulinstimuleret glukoseoptagelse er angivet, ligesom den glukoseoptagelse, der er opnået med kontraktion, samt den additive effekt, der ses, når insulin adderes til kontraktion. Resultater fra Zierath og medarbejdere.

Derimod er der ingen resultater, som sikkert viser, hvordan reguleringen foregår, men flere forslag eksisterer. Heri indgår, at Ca++ i cytosolen skulle initiere en aktivering af proteinkinase-C. Andre forslag er, at NO eller adenosin også skulle kunne spille en initial rolle. Det molekyle, som senest er kommet i fokus, er AMP-aktiveret kinase (AMPK), der skulle kunne spille en modulerende rolle for glukoseoptagelsen. I AMPK-KO-mus er helkropsinsulinfølsomheden nedsat. AMPK er blevet foreslået som en sensor i muskelcellen for metabolisk stress, som ved en reduktion af ATP, CrP, glykolyse og ilt og via en forøgelse af AMPK-aktiviteten skulle øge GLUT4-translokationen (Figur 37).

Forsøg på isolerede rottemuskler har dog ikke helt bekræftet denne mulighed. Det samme gælder ved forsøg på mennesker. GLUT4 forøges med fysisk aktivitet både hos raske mennesker og hos type 2-diabetikere, ligesom det er tilfældet for hexokinase (HK) og glykogensyntase (GS). På trods af dette er både glukoseoptagelsen fra blodbanen og glykogenforbruget lavere under moderat arbejde i en trænet end i en utrænet muskel. Det taler for, at den muskelkontraktionsstimulerede signalering, der regulerer GLUT4-translokationen til plasmamembranen, ændres med træning, men hvordan det sker, er heller ikke klarlagt.

Mere klarhed er der, hvad angår reguleringen af glykogennedbrydning. Den er mindre udtalt i den trænede muskel på grund af en lille akkumulering af uorganisk fosfat i den trænede muskel. Det skal bemærkes, at en større glukosestofskiftekapacitet har en funktionel betydning, hvilket først ses under meget intensivt muskelarbejde, hvor musklens glukoseforbrug er stort. Endvidere medfører den med træning forbedrede metaboliske kapacitet en forøget muskulær insulinfølsomhed hos både raske personer og type 2-diabetikere over hele spektret af insulinstimulering, fra fysiologisk til farmakologisk niveau (Figur 40). Selv om signalvejen eller vejene for muskelkontraktionens effekt på glukosetransporten er ukendt, så er det vigtigt at bemærke, at glukoseoptagelsen når samme maksimale værdier som den insulinmedierede transport.

Figur 40. Patienter med type 2 diabetes og aldersmatchede kontrolpersoner udholdenhedstrænede et ben i et antal måneder. Efter træningen måltes den insulininducerede glukoseoptagelse med euglykemisk clamp-teknik for at bestemme muskulaturens (utrænet/trænet) insulinfølsomhed. Træningen resulterede i en forbedret insulinfølsomhed hos kontrolpersoner og type 2 diabetikere. Sidstnævnte havde efter træningen en lige så god eller bedre insulinfølsomhed som den, kontrolpersonerne havde inden træningen. Resultater fra Dela og medarbejderes studium.

Insulinresistens

Insulinresistens karakteriseres ved, at der kræves mere insulin for at omsætte glukose i kroppen og for at opretholde en rimelig blodglukoseregulering. Både fedtvæv og skeletmuskulatur bidrager til denne forringede evne til glukoseoptagelse fra blodet. Skeletmuskulaturen er dog væsentlig vigtigere end fedtvævene, da sidstnævnte kun bidrager med ~10 % af den insulininducerede glukoseoptagelse i kroppen hos mennesket. Ved insulinresistens kan begrænsningen ligge i tilførslen af glukose, dets optagelse i vævet og metabolisme i cellen. Alle tre faktorer bidrager, men hovedproblemet ved forringet glukoseomsætning i kroppen er den reducerede optagelse i muskel- og fedtcellen.

Der synes at være enighed om, at den primære begrænsning ikke er adgangen til GLUT4-poolen, selv om den kan være reduceret ved insulinresistens. Det er i stedet translokationen af GLUT4 til cellevæggen. Ved insulinresistens er der et færre antal GLUT4- transportører associeret til cellens plasmamembran ved en given insulinkoncentration. Det diskuteres derfor, hvorvidt det er insulinets binding til dets receptorer eller effekten af dette og dermed den insulin- medierede signalering, der er defekt. Det kunne også skyldes de mekanismer og proteiner, som er involverede i den direkte proces for GLUT4- transportørernes associering til cellevæggen. Mod dette taler, at ved insulinresistens behøver den muskelkontraktionsinducerede glukoseoptagelse ikke at være forringet.

Det er ovenfor angivet, at skeletmuskulaturen er den vigtigste årsag til insulinresistens. Fedtvævet kan dog spille en større rolle end den, der er relateret til fraktionen af glukose, som fedtvævet optager. Fedtvævet kan nemlig påvirke skeletmuskulaturens insulinresistens ved at producere signalpeptider og -proteiner, som via blodbanen har en effekt på musklens evne til glukoseoptagelse. Et eksempel er et cytokin, TNFα, som kan have denne effekt. Endvidere produceres resistin adiponectin. Transgene mus med en overproduktion af resistin, som behandles med antiresistin, forbedrer både deres insulinresistens og deres blodglukoseregulering.

Træning af insulinresistent muskulatur har en god effekt på musklens evne til at optage glukose ved insulinstimulering, som ved en euglykemisk clamp (Figur 40). Fedtsyrekompositionen i fosfolipidfraktionen i cellevæggen kan være vigtig, idet fluiditeten påvirkes og kan modificere insulinbindingen til dens receptor og dermed signaleringen. En høj andel af mættede fedtsyrer formindsker fluiditeten, hvorimod træning kan forøge andelen af flerumættede fedtsyrer, som indgår i cellevæggens fosfolipider. Et ændret samspil mellem fedtvæv og skeletmuskulatur ville også bidrage til at forbedre insulinresistensen ved træning.

Efter træning produceres der formentlig mindre TNFα, enten forårsaget af en direkte træningseffekt på fedtvævet eller fordi samspillet mellem skeletmuskulatur og fedtvæv ved træning mere effektivt inhiberer TNFα-produktionen, samt evt. andre i fedtet producerede substanser, som negativt påvirker insulinfølsomheden (Figur 37). En bidragende faktor, om end af mindre betydning, kan være, at mængden af GLUT4-protein forøges ved træning. I forskellige dyremodeller er det vist, at en virkelig markant forøgelse af GLUT4-transportørerne ved forskellige grader af insulinresistens medfører en forbedret glukoseoptagelse.